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可注射缓释制剂研究进展

目前在兽医临床上应用的普通注射剂大多有以下缺点:①生物半衰期较短的药物,临床应用都需要每天给药2次或以上,实施困难,频繁给药不仅耗费人力、时间,而且会引起动物的应激反应;②血药浓度曲线一般呈波状,表现出明显的波峰和波谷,增加了动物产生毒副作用的危险;③连续给药必须按规定时间和剂量给药,生产上往往不能严格遵守,从而影响药物的治疗效果,并导致耐药菌株的迅速发展,继而造成新兽药的使用寿命缩短。随着集约化养殖业的迅猛发展客观上也需要研制开发高效、缓释、经济和给药方便的兽用新制剂。缓释制剂可在预定的较长时间内停留在动物体内某些部位,为患病动物提供平稳的有效血药浓度,使疗效-剂量最佳化,减少用药量和投药次数以及药物的毒副作用。在各种缓释制剂中,当药物口服吸收生物利用度差或不适于口服给药、病程急或病情严重时,注射给药就成为必要的给药方式。因此可注射缓释制剂以其优良的药动学特征很受兽医临床欢迎。 

1、可注射缓释制剂剂型及设计概述 

可注射缓释制剂(Sustained—release injectablepreparations)主要是通过局部注射途径给药,用于机体局部、靶部位、或植入注射,并产生缓释作用。与传统注射剂相比,缓释注射剂不仅可以显著提高药物的血药浓度,减少给药量;还可数日甚至数月注射一次而长时间维持有效血药浓度,减少给药次数;更重要的是部分缓释注射剂还可以控制药物靶向病灶,提高药物在治疗部位的浓度,降低药品的不良反应,增强药物的安全性和有效性。因而,缓释注射剂比传统注射剂更具优势。可注射缓释制剂可用于生物制剂和药物制剂,应用动物范围包括食用动物和宠物等。 

一般认为,适合于制备成缓释制剂的药物其药理作用应有如下特点:半衰期短,t:约2~12 h,普通制剂1 d需用药多次;无明显的“首过效应”;制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%~120%的范围内;峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂;另外药物血药浓度与治疗作用及不良反应有良好相关性,药物治疗范围明确也是制备缓释制剂重要的药理特点。此外,为了尽量减少残留等问题带来的影响,选择休药期短的药物也是必要的。 

不是所有药物注射途径如静脉注射(IV)、肌肉注射(IM)、皮下注射(SC)、腹膜内注射(IP)等都可以用于缓释剂型给药的,只有皮下和肌肉内注射常用于缓释制剂给药。对于缓释,必须形成一个贮库以使药物可以从注射部位缓慢恒定地释放,贮库可以通过注射混悬液、乳剂、油性溶液或植入剂形成。目前用于减缓药物从注射部位释放的方法有多种,溶液剂、混悬剂和植入剂都是可注射缓释制剂一般的形式。 

1.1 溶液对于水溶液,溶剂需要改进以在注射部位产生粘性溶液或胶体,进而使活性分子能保留在贮库以发挥缓释作用。所使用的增粘剂或胶凝剂可以是与水混溶性的物质、天然树胶或合成胶类。 

1.1.1 凝胶增粘溶液在注射处方中加入胶凝剂或增粘剂例如聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或聚维酮,可形成药物分子的可生物溶蚀性骨架。肌注或皮下注射后,药物从凝胶骨架的释放依赖于贮库中游离药物分子的浓度。一旦游离药物分子从凝胶表面被吸收,就会形成药物的浓度梯度,从而使药物分子从凝胶中分离。这类型的缓释性质在某种程度上可通过选择控制剂型粘性的适合凝胶或增粘聚合物来实现,或者通过改变这些物质的浓度来实现。如聚维酮(18%)用于土霉素(20%)不但能增溶,更可使作用时间延长至28~32 h。 

1.1.2形成复合物如果水溶性药物不能形成缓慢释放的贮库,一般不能有效地设计为可注射缓释产品。然而,通过将水溶性药物转化为它的难溶性盐或添加络合剂以形成低水溶性复合物,则可设计形成可注射缓释制剂。如苄星青霉素和青霉素普鲁卡因盐,疗效期比青霉素钾(钠)盐显著延长。 

1.1.3油性溶液使用油性溶液获得兽用可注射缓释制剂是使用较多的方法,也是产生这类产品的最简单、经济的途径。大多数情况下,药物分子是通过油水界面分配释放的,释放速率受药物的分配系数控制。此外,这种类型的处方需要添加一些表面活性剂或水溶性有机溶剂,例如丙二醇或聚乙二醇,以保证油和体液在注射部位可以很好的混合。 
应用抗菌药和抗生素的治疗一般需要多次给药的方案。通过使用青霉素的盐、红霉素的油性溶液和头孢噻呋的盐形式,数天的治疗可以只给药一次,这对于治疗传染性疾病是很方便和有效的。 

1.2混悬剂 

1.2.1 水溶性混悬剂简单的水溶性混悬剂只适合于低水溶性的药物。药物从水溶性混悬剂的释放受到注射部位溶解速率的限制。因此,当设计水溶性混悬剂时粒径、晶体外形和扩散系数是需要考虑的参数。通过选择不同的助悬剂,可在某种程度上控制混悬剂的的粘度,进而延长了药物分子的扩散过程。当设计水溶性药物如蛋白质和肽类的水混悬剂时,在注射部位需要添加适当载体系统来防止药物的快速释放,并确保这类药物在可注射的缓释制剂中的稳定性。近二十年来,采用生物可降解聚乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料,包裹蛋白质、多肽类药物成为可注射微球制剂已成为研究的热点,Ipsen生物技术公司生产的triptorelin是国外第一个上市的缓释多肽微球制剂,缓释效果可达一个月。 

1.2.2油溶性混悬剂 高浓度的油溶性混悬剂是制备可注射缓释制剂的传统方法。在处方中加入蜡或硬脂酸金属盐可以增加油的粘度。在油溶性混悬剂中以混悬于油相中的药物颗粒作为贮库。药物分子必须溶解于油相中之后从油相中分配进入水性体液。通常,由于在油相中药物多了额外的溶解过程,油溶性混悬剂比油性溶液具有更长的药物释放时间。如辉瑞公司的Exeenel注射剂。 

皮质类固醇药物是国外普遍使用缓释技术来治疗炎症的药物,因为应用常规制剂需要多次和频繁给药。混悬剂是这类产品最普遍使用的剂型,以延长缓解疼痛作用。其他领域如关节炎的治疗、维生素的补充可以使用类似缓释技术以获得最好的临床效果。 

1.3 脂质体脂质体作为药物载体具有多样性,其原因是因为它们的理化性质可以相对容易地改变,脂溶性药物和水溶性药物都能以较高的浓度包入脂质体。此外,脂质体可以生物降解,具有较低的毒性。脂质体的另一个优点是它们在到达局部组织后能持续释药。当皮下或肌内注射脂质体后,脂质体不会直接进入血流中,脂质体滞留在注射部位或被注射部位的淋巴血管和毛细血管摄取。另外脂质体也可在注射部位被水解后释放药物,使药物在相当长的时间内维持较高水平,而且增加脂质体中胆固醇的用量和减少卵磷脂含量,或使用多聚磷酸酯可延缓药物的吸收。目前主要有三类脂质体药物被开发:化疗药物,疫苗和核酸类药物。目前此项技术在国内外见报道的有用于白介素一2(IL一2)、类胰岛素生长因子一l(LGF一1)、胰岛素、集落刺激因子、α一干扰素等。 

1.4植入剂 国外普遍使用的大多数植入剂是激素植入剂。这些植入剂用于动物疾病的治疗、避孕、发情期协调、促进或增加体重、提高喂养效率。很多植入剂药物释放的研究表明药物从植入部位的释放速率可在植入后30~180 d达到稳定状态。通常植入片周围的组织胞膜可作为速度控制膜。如果药物的溶出速度相当高,这种膜会起到调节药物从植入部位的吸收作用。生产植入剂的成本较为经济,药物的缓释作用相当恒定,并且临床结果令人满意。 

2、目前国内外研发情况 

表1列出了国际市场上可注射缓释制剂的产品情况。这些产品显示了通过应用缓释技术的基本原理而延长治疗时间的优势。 
目前国内已正式批准的缓释注射剂有:已收入我国兽药典的缓释制剂“注射用苄星青霉素”(《中华人民共和国兽药典))2005年版一部),由于在水中溶解度极低,经肌内注射不易为体液溶解,积蓄在注射部位,缓慢被吸收使药效延长,有效血药浓度可维持4周;“注射用普鲁卡因青霉素”(《中华人民共和国兽药典2005年版一部),治疗作用由原来5 h延长至12 h;中华人民共和国兽药规范(1992年版一部)收载的“油制普鲁卡因注射液”系将药物制成油混悬液,延缓释放、吸收而延效;缓释土霉素注射液,缓释盐酸土霉素注射液(进口兽药质量标准收载)等。 

为贯彻《国家中长期科学和技术发展规划纲要》精神,全面提升我国兽药行业的整体科技创新能力和产业化水平,推动我国畜牧业的健康发展,2007年科技部启动“十一五”国家科技支撑计划“新型动物药剂研制与应用”重点项目。其中《兽用抗菌药新制剂的研制与应用》主要研究β一内酰胺类缓释注射剂、四环素类缓释注射剂、大环内酯类缓释注射剂、化学合成抗菌药物缓释制剂临床药效学、药代动力学质量标准及检测方法、稳定性、安全性等,拟获得相应的制剂。本项目旨在通过新型动物药剂的研究与产业化示范,研究和开发一批具有自主知识产权的安全、高效新兽药,大力促进我国兽药研制水平,提高动物疾病的防控能力,提升我国兽药企业的市场竞争力,为我国畜牧业的健康发展提供技术支撑与产品保障。 

3、研发中存在的问题 

尽管我国兽药制剂在改革开放以来有很大的发展,对缓释制剂的研究开发日益重视,但目前我国在这方面的研究仍处于落后状态,缓释剂所占比例还很小,主要原因是真正高水平的缓释制剂的实际设计和制造工艺相当复杂,对技术人员要求较高,且投入经费相对较多,此外还涉及到原料、辅料、生产工艺和专用设备配套以及残留和抗药性问题等都亟待解决。 

理想的可注射缓释制剂应是药物迅速在作用部位达到所需有效浓度,并维持此浓度适当时间,在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围,待治疗目的达到药物应即从作用部位消除。制剂设计中药代动力学和毒理学研究是最初的工作。药物如氨基糖苷类抗生素,通过周期性给药产生的常规血浆峰、谷浓度在治疗中是很重要的。而β一内酰胺类抗生素以恒定治疗水平可得到最好的效果。在要求的时间段内保持治疗浓度所需要的总载药量也必须考虑在内,如果所需要的药物总量超过了缓释剂型的容量,这样的处方是不可行的。可注射缓释制剂处方的物理化学稳定性很重要。在制剂应用的浓度上一些物理性质可能会发生变化如溶液变为凝胶、稳定的化合物可能开始聚合或分解、乳剂以不理想的方式发生乳析平衡。在加速条件下应用一系列标准来评价所设计制剂的经时变化是很关键的。此外,不正确的给药部位和错误的注射技术也是可注射缓释制剂失败的两个主要主要原因,对于可食性动物注射部位或植入部位药物的残留和可食用组织的污染都必须认真考虑。 

4、前景与展望 

综上所述,兽用可注射缓释注射剂可以通过合理的方法来实现,但也还存在着抗药性和药物残留等诸多问题,但可注射缓释制剂有着普通制剂无法比拟的优点,并在某些情况下可取代后者,由于其药动学上以一级速率递减,可获得更加稳定的血药水平、体内作用时间长、减少投药次数、减少副作用、降低药物剂量和节省劳动力等优点,已被越来越多的人认可。如能在生产实践中按照使用说明要求和严格执行停药期规定等将这种给药方式用于日益发展的规模化养殖业中用于防治疾病具有较高的比较经济回报率。随着现代兽医药学的发展和可注射缓释制剂研究的不断深入和完善,以及各学科之间的相互融合、渗透,兽用可注射缓释制剂生产工艺和生产技术将会逐步提高,制作成本将降低,应用范围将扩大。可注射缓释制剂将得到越来越广泛的应用,这类新型给药系统具有广阔的市场潜力和发展前景。


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